La envoltura nuclear está relacionada con más de 30 enfermedades hereditarias; sin embargo, estas enfermedades presentan un enigma porque los genes mutados codifican extensamente proteínas nucleares expresadas de la envoltura, con todo cada uno genera una patología tejido-específica distinta. El laboratorio de Schirmer propuso la hipótesis de que las proteínas de transmembrana de envoltura nuclear (Nets) asociadas a tejidos específicos dirigen la especificidad tisular de las patologías. Como los mecanismos previstos primarios para la patología son interrupción de la estabilidad mecánica y alteraron la regulación del gene, realizamos las pantallas para las redes tejido-específicas que afectan a estos procesos, encontrando 12 que afectan a la organización del citoesqueleto y 11 que afectan organización del genoma espacial o compactación de la cromatina y expresión génica en los sistemas muscular, graso, sanguíneo y hepático. Un proyecto de doctorado tomaría una red y realizaría una caracterización detallada para dilucidar el mecanismo molecular subyacente a sus efectos. El laboratorio está más interesado en ciertas redes de grasa, músculo y sangre para las que ya tenemos datos de DamID y HI-C para sus efectos sobre la organización genómica y los modelos de ratones. El estudiante contratará enfoques de edición del genoma para aislar y controlar genes particulares independientes de las redes para determinar cómo mecánicamente su función de anclaje génico afecta a la expresión génica. Se encontraron pruebas de un mecanismo de “difusión restringida”, por el cual no sólo estas redes específicas de tejidos reclutan directamente genes en la periferia para cerrarlos mejor, pero el tethering de las regiones del genoma ascendente y descendente puede restringir el espacio que un gen puede muestra en el núcleo para aumentar la probabilidad de interacciones con superpotenciadores de similar restricción. El estudiante desarrollaría las habilidades para cualquiera de estos proyectos en el hibridación in situ de la fluorescencia (pescado), DamID, la captura de la conformación del cromosoma (e.g. Hola-C) acercamientos, viruta, RNA-SEQ, microscopia de la estupendo-resolución, y modelos muy probables del ratón. El laboratorio ha identificado posibles enlaces de enfermedades para algunas de estas redes y, por lo tanto, las mutaciones de puntos de candidato también pueden ser probadas para determinar los efectos generales sobre la fisiología muscular y grasa. El laboratorio también tiene otros tres proyectos a los que un estudiante podría unirse. 1) regulación neta específica de los tejidos de los cambios de tamaño nuclear característicos de determinados tipos de tumores tisulares cuando se vuelven más metastásicos. Esto implicaría estudiar el mecanismo de la regulación del tamaño nuclear y las drogas de prueba que un estudiante anterior encontró en una pantalla de la biblioteca química que puede corregir los defectos del tamaño nuclear con una reducción correspondiente en la migración de la célula. 2) salida de herpesvirus a través de la envoltura nuclear que requiere no sólo el desmontaje del polímero Lamin, sino también la implicación potencialmente neta. Aquí un estudiante anterior encontró varias proteínas de fusión de vesículas en la envoltura nuclear que cuando derribado evitar que las partículas de virus salgan del núcleo y un estudiante está trabajando actualmente el mecanismo de sólo uno de varios identificados. 3) características biofísicas de las proteínas de filamentos intermedios Lamin nucleares que les dan propiedades extensibles mucho mayores que otros sistemas de filamento. Aquí un estudiante anterior utilizó la espectrometría de masas de cross-linking para encontrar que las regiones intrínsecamente desordenadas del vinculador en la bobina enrollada Lamin utilizan interacciones electrostáticas para doblar bobinas individuales sobre una otra para acortar la barra del lamin como un defecto no estirado resorte que puede entonces estirar rompiendo estas interacciones bajo tensión.
Fecha cierre convocatoria beca 13 diciembre 2018
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